全基因组关联分析（Genome-wide association study，GWAS）是通过分析覆盖于全基因组范围的单核苷酸多态性（SNP）标记与表型的关联来挖掘候选基因 的一种重要方法。近十多年来，GWAS 被广泛的应用于医学、以及畜牧、作物、 水产和微生物育种等各个研究领域，揭示了许多影响人类疾病与农业经济性状的 关键基因。FarmCPU（Fixed and random model Circulating Probability Unification）是一种被广泛使用的多位点 GWAS 分析算法，该方法解决了传统混合线性模型 中的混杂问题， 显著提升了计算速度和统计效力。 FarmCPU 虽大幅度扩展了 GWAS 的应用场景，但对表型和基因型呈严重偏态分布的数据，其结果仍然饱 受假阳性的困扰。为了克服这一问题，本研究开发了基于 Bootstrap 的 FarmCPU 算法。本文的主要研究内容包括：

（1） 通过模拟实验分析了数据分布对 FarmCPU 等 4 种目前常用的 GWAS 方法在上的影响。 实验结果表明表型数据分布偏态时会出现大量的假阳 性结果， 分析发现假阳性结果主要是由基因型分布偏态的位点引起的。 删除 MAF 较低的位点或增大样本数量能够一定程度上的减少假阳性结果。

（2） 针对偏态数据中假阳性的问题提出了一种新的 Boot-FarmCPU 算法。 利用 Bootstrap 方法提升了对固定效应过程中 SNP 标记 P 值以及随机效应过 程中 REML 值估计的稳定性，降低了处理偏态数据时出现假阳性结果的几率。 模拟实验表明在表型分布偏态且具有中低遗传力的情况下 Boot-FarmCPU 要优 于 FarmCPU，其他情况下结果近似或略逊于 FarmCPU，并在玉米 AMES 群体 的两个偏态的真实性状数据中验证了 Boot-FarmCPU 算法的有效性。

（3） 优化了 Boot-FarmCPU 算法的性能，并将其整合到了已有的 rMVP 软件包中。 为了提高 Boot-FarmCPU 的 IO 性能，本文提出了一种新的二进制的 基因型数据文件格式，相比于现有的文件格式压缩了 25%以上；提出了求解 BootFarmCPU 中固定效应模型的新方法， 使算法的时间复杂度从??(???? ! )降低为 ??(?? + ?? ! )；通过结合内存映射技术的 Cholesky 分解方法，相比于 FarmCPU 方 法减少了随机效应过程中约 60% 的内存消耗。rMVP 是本人主要参与开发和维 护的软件包，已经发布到 CRAN 和 GitHub，目前下载量超过 2,700 次。

综上所述，本研究通过模拟数据分析了 GWAS 算法在偏态数据上出现假阳 性结果的原因，并针对这一问题提出了一种新的 Boot-FarmCPU 算法，在模拟 和真实数据上验证了其有效性，同时参与开发完成了 rMVP 分析工具，为拓展 GWAS 在偏态数据上的应用奠定了一定基础。